Причины старости

[Пyмяyx**]

Старение — плата за подавление раковых опухолей?

[28 октября, 2012 г.]
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Уже более 50 лет прошло с тех пор, как на культуре фибробластов доказан феномен старения клеток, но существование старых клеток в организме долгое время подвергалось сомнению. Не было доказательств, что старение отдельных клеток играет важную роль в старении всего организма. В последние годы были открыты молекулярные механизмы старения клеток, их связь с онкологическими заболеваниями и воспалением. По современным представлениям, воспаление играет ведущую роль в генезе практически всех возраст-зависимых заболеваний, которые в конечном итоге приводят организм к смертельному исходу. Оказалось, что старые клетки, с одной стороны, выступают в качестве супрессоров опухолей (поскольку необратимо перестают делиться сами и снижают риск трансформации окружающих клеток), а с другой — специфический метаболизм старых клеток может вызывать воспаление и перерождение соседних предраковых клеток в злокачественные. В настоящее время проходят клинические испытания лекарственных препаратов, избирательно элиминирующих старые клетки в органах и тканях, тем самым предотвращая дегенеративные изменения органов и рак.
Деление клетки. Клеточный цикл.[/TD]
Обратите внимание!
Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст» в номинации «Лучший обзор».

---

Спонсор конкурса — дальновидная компания Life Technologies.

---

Оглавление

• Лимит Хейфлика
• Теломерная теория старения
• Теломераза — фермент, который был предсказан
• Страж генома
• О молекулярных механизмах старения клеток
• Сенесценция клеток и возраст-зависимые заболевания
• Литература

В организме человека присутствует примерно 300 типов клеток, и все они делятся на две большие группы: одни могут делиться и размножаться (то есть, они митотически компетентны), а другие — постмитотические — не делятся: это достигшие крайней стадии дифференцировки нейроны, кардиомиоциты, зернистые лейкоциты и другие.
В нашем организме существуют обновляющиеся ткани, в которых есть пул постоянно делящихся клеток, которые заменяют отработанные или погибающие клетки. Такие клетки есть в криптах кишечника, в базальном слое эпителия кожи, в костном мозге (кроветворные клетки). Обновление клеток может происходить довольно интенсивно: так, клетки соединительной ткани в поджелудочной железе заменяются каждые 24 часа, клетки слизистой желудка — каждые три дня, лейкоциты — каждые 10 дней, клетки кожи — каждые шесть недель, примерно 70 г пролиферирующих клеток тонкого кишечника удаляется из организма ежедневно [1].
Стволовые клетки, существующие практически во всех органах и тканях, способны делиться неограниченно. Регенерация тканей происходит за счет пролиферации стволовых клеток, которые могут не только делиться, но и дифференцироваться в клетки той ткани, регенерация которой происходит. Стволовые клетки есть в миокарде, в головном мозге (в гипокампе и в обонятельных луковицах) и в других тканях. Это открывает большие надежды в плане лечения нейродегенеративных заболеваний и инфаркта миокарда [2–4].
Постоянно обновляющиеся ткани способствуют увеличению продолжительности жизни. При делении клеток происходит омоложение тканей: новые клетки приходят на место поврежденных, при этом интенсивнее происходит репарация (устранение повреждений ДНК) и возможна регенерация при повреждении тканей. Не удивительно, что у позвоночных значительно выше продолжительность жизни, чем у беспозвоночных — тех же насекомых, у которых во взрослом состоянии клетки не делятся.
Но в то же время обновляющиеся ткани подвержены гиперпролиферации, что ведет к образованию опухолей, в том числе — злокачественных. Это происходит из-за нарушений регуляции деления клеток и повышенной частоты мутагенеза в активно делящихся клетках. По современным представлениям, чтобы клетка приобрела свойство злокачественности, ей необходимо 4–6 мутаций*. Мутации возникают редко, и для того, чтобы клетка стала раковой — это подсчитано для фибробластов человека — должно произойти около 100 делений (такое число делений обычно происходит у человека примерно в возрасте 40 лет) [5].
* — Стоит, в прочем, помнить, что мутация мутации рознь, и согласно новейшим геномным исследованиям в каждом поколении человек приобретает около 60 новых мутаций (которых не было в ДНК у его родителей). Очевидно, что большая часть из них вполне нейтральная (см. «Перевалило за тысячу: третья фаза геномики человека»). — Ред.
В целях защиты от самого себя, в организме сформировались специальные клеточные механизмы супрессии опухолей. Один из них — репликативное старение клеток (сенесценция), заключающееся в необратимой остановке деления клетки в стадии G1 клеточного цикла. При старении клетка перестает делиться: она не реагирует на ростовые факторы и становится устойчивой к апотозу.
Лимит Хейфлика

Феномен старения клеток был впервые открыт в 1961 г. Леонардом Хейфликом с коллегами на культуре фибробластов. Оказалось, что клетки в культуре фибробластов человека при хороших условиях живут ограниченное время и способны удваиваться примерно 50±10 раз, — и это число стали называть лимитом Хейфлика [6, 7]. До открытия Хейфлика господствовала точка зрения, что клетки бессмертны, а старение и смерть — это свойство организма в целом.
Эта концепция считалась неопровержимой во многом благодаря экспериментам Карреля, который поддерживал культуру клеток сердца цыпленка 34 года (ее выбросили лишь после его смерти). Однако, как выяснилось впоследствии, бессмертие культуры Карреля было артефактом, поскольку вместе с эмбриональной сывороткой, которая добавлялась в культуральную среду для роста клеток, туда попадали и сами эмбриональные клетки (и, скорее всего, культура Карреля стала уже далеко не тем, чем была в начале).
По-настоящему бессмертными являются раковые клетки. Так, клетки HeLa, выделенные в 1951 г. из опухоли шейки матки Генриетты Лакс*, до сих пор используются цитологами (в частности, c помощью клеток HeLa была разработана вакцина против полиомиелита). Эти клетки даже побывали в космосе.
* — О захватывающей истории бессмертия Генриетты Лакс см. в статье «Бессмертные клетки Генриетты Лакс», а также «Наследники клеток HeLa». — Ред.
Как выяснилось, лимит Хейфлика зависит от возраста: чем старше человек, тем меньшее число раз удваиваются его клетки в культуре. Интересно, что замороженные клетки при разморозке и последующем культивировании как будто помнят число делений до замораживания. Фактически, внутри клетки существует «счетчик делений», и по достижении определенного предела (лимита Хейфлика) клетка перестает делиться — становится сенесцентной. Сенесцентные (старые) клетки имеют специфическую морфологию — они крупные, уплощенные, с большими ядрами, сильно вакуолизированы, у них меняется профиль экспрессии генов. В большинстве случаев они устойчивы к апоптозу.
Однако старение организма нельзя свести только к старению клеток. Это значительно более сложный процесс. Старые клетки есть и в молодом организме, но их мало! Когда же с возрастом сенесцентные клетки накапливаются в тканях, начинаются дегенеративные процессы, которые приводят к возраст-зависимым заболеваниям. Один из факторов этих заболеваний — так называемое старческое «стерильное» воспаление, которое связано с экспрессией провоспалительных цитокинов старыми клетками.
Еще один важный фактор биологического старения — строение хромосом и их кончиков — теломеров.
Рисунок 1. Теломеры — концевые участки хромосом. Поскольку хромосом у человека 23 пары (то есть, 46 штук), теломер получается 92.

Теломерная теория старения

В 1971 году наш соотечественник Алексей Матвеевич Оловников предположил, что лимит Хейфлика связан с «недорепликацией» концевых участков линейных хромосом (они имеют специальное название — теломеры). Дело в том, что в каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого кончика [8, 9]. Кроме того, Оловников предсказал существование теломеразы (фермента, добавляющего повторяющиеся последовательности ДНК на концы хромосом), исходя из того факта, что иначе в активно делящихся клетках ДНК быстро бы «съелась», и генетический материал был бы утерян. (Проблема в том, что активность теломеразы угасает в большинстве дифференцированных клеток.)
Теломеры (рис. 1) играют важную роль: они стабилизируют кончики хромосом, которые иначе, как говорят цитогенетики, стали бы «липкими», т.е. подверженными разнообразным хромосомным аберрациям, что приводит к деградации генетического материала. Теломеры состоят из повторяющихся (1000–2000 раз) последовательностей (5’—TTAGGG—3’), что в сумме дает 10–15 тысяч нуклеотидных пар на каждый хромосомный кончик. На 3’-конце теломеры имеют довольно длинный однонитевой участок ДНК (150–200 нуклеотидов), участвующий в образовании петли по типу лассо [10, 11] (рис. 2). С теломерами связано несколько белков, образующих защитный «колпачок» — этот комплекс называется шелтерином (рис. 3). Шелтерин предохраняет теломеры от действия нуклеаз и слипания и, видимо, именно он сохраняет целостность хромосомы.
Незащищенные концы хромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, что активирует репарацию ДНК. Теломерный комплекс вместе с шелтерином «стабилизирует» хромосомные кончики, защищая всю хромосому от разрушения. В сенесцентных клетках критическое укорочение теломер нарушает эту защитную функцию [12, 13], в связи с чем начинают формироваться хромосомные аберрации, которые часто приводят к малигнизации. Чтобы этого не произошло, специальные молекулярные механизмы блокируют клеточное деление, и клетка переходит в состояние сенесцентности — необратимой остановки клеточного цикла. При этом клетка гарантированно не может размножаться, а значит, не сможет и сформировать опухоль. В клетках с нарушенной способностью к сенесценции (которые размножаются, несмотря на дисфункцию теломер), образуются хромосомные аберрации.
Рисунок 2. Состав и структура теломер. Многократное деление клетки в случае отсутствия активности теломеразы ведет к укорочению теломер и репликативному старению.

Длина теломер и скорость их укорочения зависит от возраста. У человека длина теломер варьирует от 15 тысяч нуклеотидных пар (т.н.п.) при рождении до 5 т.н.п. при хронических заболеваниях. Длина теломер максимальна у 18-месячных детей, а затем она быстро снижается до 12 т.н.п. к пятилетнему возрасту. После этого скорость укорачивания снижается [14].
Рисунок 3. Строение теломерного комплекса (шелтерина). Теломеры находятся на концах хромосом и состоят из тандемных повторов TTAGGG, которые заканчиваются 32-членным выступающим одноцепочечным фрагментом. С теломерной ДНК связан шелтерин — комплекс из шести белков: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 и POT1.

Теломеры укорачиваются у разных людей с разной скоростью. Так, на эту скорость сильно влияют стрессы. Э. Блекберн (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2009 г.) установлено, что женщины, постоянно испытывающие стресс (например, матери хронически больных детей), имеют значительно более короткие теломеры по сравнению со сверстницами (примерно на десять лет!). Лабораторией Э. Блекберн разработан коммерческий тест для определения «биологического возраста» людей на основании длины теломер.
Любопытно, что у мышей очень длинные теломеры (50–40 т.н.п., по сравнению с 10–15 т.н.п. у человека). У некоторых линий лабораторных мышей длина теломер достигает 150 т.н.п. Более того, у мышей теломераза всегда активна, что не дает теломерам укорачиваться. Однако это, как всем известно, не делает мышей бессмертными. Мало того: у них опухоли развиваются намного чаще, чем у людей, что позволяет предположить, что укорачивание теломер как механизм защиты от опухолей у мышей не работает [15].
При сравнении длины теломер и теломеразной активности у разных млекопитающих оказалось, что виды, для которых характерно репликативное старение клеток, имеют большую продолжительность жизни и большой вес. Это, например, киты, продолжительность жизни которых может достигать 200 лет. Таким организмам репликативное старение просто необходимо, поскольку слишком большое число делений порождает множество мутаций, с которыми необходимо как-то бороться. Предположительно, репликативное старение и есть такой механизм борьбы, который сопровождается к тому же репрессией теломеразы [16].
Старение диференцированных клеток происходит иначе. Стареют и нейроны, и кардиомиоциты, а ведь они не делятся! Например, в них накапливается липофусцин — старческий пигмент, который нарушает функционирование клеток и запускает апоптоз. В клетках печени и селезенки с возрастом накапливается жир.
Связь репликативного старения клеток со старением организма, строго говоря, не доказана, но возрастная патология сопровождается и старением клеток (рис. 4). Злокачественные новообразования пожилого возраста в большинстве своем связаны с обновляемыми тканями. Онкологические заболевания в развитых странах — одна из основных причин заболеваемости и смертности, причем независимым фактором риска раковых заболеваний является просто... возраст. Число смертей от опухолевых заболеваний увеличивается с возрастом по экспоненте, так же как и общая смертность. Это говорит нам, что между старением и канцерогенезом существует фундаментальная связь.
Рисунок 4. Гистохимически окрашенные на наличие β-галактозидазной активности фибробласты человека линии WI-38. A: молодые; B: старые (сенесцентные).

Теломераза — фермент, который был предсказан

В организме должен существовать механизм, компенсирующий укорочение теломер, — такое предположение сделал А.М. Оловников. Действительно, в 1984 г. такой фермент был открыт Кэрол Грейдер и назван теломеразой. Теломераза (рис. 5) — это обратная транскриптаза, которая увеличивает длину теломер, компенсируя их недорепликацию. В 2009 году Э. Блэкберн, К. Грэйдер и Д. Шостак за открытие этого фермента и цикл работ по изучению теломер и теломеразы была присуждена Нобелевская премия (см: «„Нестареющая“ Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе»).
Рисунок 5. Теломераза содержит каталитический компонент (обратную транскриптазу ТERT), теломеразную РНК (hTR или TERC), содержащую две копии теломерного повтора и являющуюся матрицей для синтеза теломеров, и белок дискерин.

По данным Э. Блекберн, теломераза участвует в регуляции активности примерно 70 генов. Теломераза активна в зародышевых и эмбриональных тканях, в стволовых и пролиферирующих клетках. Ее обнаруживают в 90% раковых опухолей, что обеспечивает неудержимое размножение раковых клеток. В настоящее время среди препаратов, которые используют для лечения рака, есть и ингибитор теломеразы. Но в большинстве соматических клеток взрослого организма теломераза не активна.
В состояние сенесценции клетку могут привести многие стимулы — дисфункция теломер, повреждения ДНК, причиной которых могут быть мутагенные воздействия окружающей среды, эндогенные процессы, сильные митогенные сигналы (сверхэкспрессия онкогенов Ras, Raf, Mek, Mos, E2F-1 и др.), нарушения хроматина, стрессы и др. Фактически, клетки перестают делиться — становятся сенесцентными — в ответ на потенциально вызывающие рак события.
Страж генома

Дисфункция теломер, которая происходит при их укорачивании либо нарушении работы шелтерина, активирует белок р53. Этот транскрипционный фактор приводит клетку в состояние сенесценции, либо вызывает апоптоз. При отсутствии р53 развивается нестабильность хромосом, характерная для карцином человека. Мутации в белке р53 обнаруживаются в 50% аденокарцином груди и в 40–60% случаев колоректальной аденокарциномы. Поэтому p53 зачастую называют «стражем генома».
Теломераза реактивируется в большинстве опухолей эпителиального происхождения, которые характерны для пожилых людей. Считается, что реактивация теломеразы — важный этап злокачественных процессов, поскольку это позволяет раковым клеткам «не обращать внимания» на лимит Хейфлика. Дисфункция теломер способствует хромосомным слияниям и аберрациям, что в отсутствии p53 чаще всего приводит к злокачественным новообразованиям.
Рисунок 6. Схема клеточного цикла. Клеточный цикл подразделяют на четыре стадии: 1. G1 (предсинтетическая) — период, когда клетка готовится к репликации ДНК. В этой стадии может произойти остановка клеточного цикла в случае обнаружения повреждений ДНК (на время репарации). Если обнаруживаются ошибки в репликации ДНК, и они не могут быть исправлены репарацией, клетка не переходит на стадию S. 2. S (cинтетическая) — когда происходит репликация ДНК. 3. G2 (постсинтетическая) — подготовка клетки к митозу, когда происходит проверка точности репликации ДНК; если обнаружены недореплицированные фрагменты или другие нарушения в синтезе, переход на следующую стадию (митоз) не происходит. 4. М (митоз) — формирование клеточного веретена, сегрегация (расхождение хромосом) и формирование двух дочерних клеток (собственно деление).

Рисунок 7. Взаимосвязь между старением клеток и старением организма.

О молекулярных механизмах старения клеток

Чтобы были понятны молекулярные механизмы перехода клетки в состояние сенесцентности, я напомню вам, как происходит деление клетки.
Процесс размножения клеток называют пролиферацией. Время существования клетки от деления до деления именуют клеточным циклом. Процесс пролиферации регулируется как самой клеткой — аутокринными ростовыми факторами, — так и ее микроокружением — паракринными сигналами.
Активация пролиферации происходит через клеточную мембрану, в которой присутствуют рецепторы, воспринимающие митогенные сигналы — это в основном ростовые факторы и межклеточные контактные сигналы. Ростовые факторы обычно имеют пептидную природу (к настоящему времени их известно около 100). Это, например, фактор роста тромбоцитов, который участвует в тромбообразовании и заживлении ран, эпителиальный фактор роста, различные цитокины — интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы и т.д. После активации пролиферации клетка выходит из фазы покоя G0 и начинается клеточный цикл [19] (см. рис. 6).
Клеточный цикл регулируется циклин-зависимыми киназами, разными для каждой стадии клеточного цикла. Они активируются циклинами и инактивируются рядом ингибиторов. Цель такой сложной регуляции — обеспечить синтез ДНК с как можно меньшим числом ошибок, чтобы и дочерние клетки имели абсолютно идентичный наследственный материал. Проверка правильности копирования ДНК осуществляется в четырех «контрольных точках» цикла: если обнаруживаются ошибки, то клеточный цикл останавливается, и включается репарация ДНК. Если нарушения структуры ДНК удается исправить — клеточный цикл продолжается. Если нет — клетке лучше «покончить с собой» (путем апоптоза), чтобы избежать вероятности превращения в раковую.
Молекулярные механизмы, приводящие к необратимой остановке клеточного цикла, контролируются генами-супрессорами опухолей, среди которых p53 и pRB, связанные с ингибиторами циклин-зависимых киназ. Супрессию клеточного цикла в фазе G1 осуществляет белок p53, действующий через ингибитор циклин-зависимой киназы р21. Транскрипционный фактор р53 активируется при повреждениях ДНК, и функция его заключается в удалении из пула реплицирующихся клеток тех, которые являются потенциально онкогенными (отсюда и прозвище р53 — «страж генома»). Данное представление подтверждается тем фактом, что мутации р53 обнаруживают в ~50% случаев злокачественных опохолей. Другое проявление активности р53 связано с апоптозом наиболее поврежденных клеток.
Сенесценция клеток и возраст-зависимые заболевания

Сенесцентные клетки накапливаются с возрастом и способствуют возрастным заболеваниям. Они снижают пролиферативный потенциал ткани и истощают пул стволовых клеток, что приводит к дегенеративным нарушениям ткани и снижает способность к регенерации и обновлению.
Сенесцентные клетки характеризуются специфической экспрессией генов: они секретируют воспалительные цитокины и металлопротеиназы, разрушающие межклеточный матрикс. Получается, что старые клетки обеспечивают вялотекущее старческое воспаление, а накопление старых фибробластов в коже служит причиной возрастного снижения способности к заживлению ран (см. рис. 7). Старые клетки также стимулируют пролиферацию и малигнизацию близлежащих предраковых клеток, благодаря секреции эпителиального фактора роста [20].
Сенесцентные клетки накапливаются во многих тканях человека, присутствуют в атеросклеротических бляшках, в язвах кожи, в пораженных артритом суставах, а также в доброкачественных и пренеопластических гиперпролиферативных поражениях простаты и печени. При облучении раковых опухолей некоторые клетки также переходят в состояние сенесценции, тем самым обеспечивая рецидивы заболевания.
Таким образом, клеточное старение демонстрирует эффект отрицательной плейотропии, суть которого состоит в том, что хорошее для молодого организма, может стать плохим для старого. Самый яркий пример — процессы воспаления. Выраженная реакция воспаления способствует быстрому выздоровлению молодого организма при инфекционных заболеваниях. В пожилом же возрасте активные воспалительные процессы приводят к возрастным заболеваниям. Сейчас принято считать, что воспаление играет определяющую роль практически при всех возраст-зависимых заболеваниях, начиная с нейродегенеративных.
Получается парадокс: старение клеток в молодом организме предохраняет от рака, а в старом — способствует ему! В настоящее время в США в клинике Майо ведутся исследования влияния «ликвидации» старых клеток из организма. На животных получены обнадеживающие результаты об увеличении продолжительности жизни и замедлении клинических проявлений возраст-зависимых заболеваний, если из тканей старых животных селективно устранять сенесцентные клетки — хороших граждан, но плохих соседей.
Литература

1. Macieira-Coelho A. (2011). Cell division and ageing of the organism. Biogerontology 12, 503–515;
2. биомолекула: «Была клетка простая, стала стволовая»;
3. биомолекула: «Ствол и ветки: стволовые клетки»;
4. биомолекула: «Нобелевская премия по физиологии и медицине (2012): индуцированные стволовые клетки»;
5. Егоров Е.Е. Роль теломер и теломеразы в процессах клеточного старения и канцерогенеза. // Дисс. д-ра биол. наук, М., 2003. 300 с.;
6. Hayflick L., Moorhead P.S. (1961). The serial cultivation of human diploid cell strain. Exp. Cell Res. 25, 585–621;
7. Shay J.W., Wright W.E. (2000). Hayflick, his limit, and cellular ageing. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 1, 72–76;
8. Оловников А.М. (1971). Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. Докл. акад. наук СССР 201, 1496–1499;
9. Olovnikov A.M. (1973). A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. J. Theor. Biol. 41, 181–190;
10. Greider C.W. (1994). Mammalian telomere dynamics: healing, fragmentation shortening and stabilization. Curr. Opin. Genet. Dev. 4, 203–211;
11. Коряков Д.Е., Жимулев И.Ф. (2009). Хромосомы. Структура и функции. СО РАН, 256 с;
12. de Lange T. (2005). Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres. Genes Dev. 19, 2100–2110;
13. Deng Y., Chang S. (2007). Role of telomeres and telomerase in genomic instability, senescence and cancer. Lab. Invest. 87, 1071–1076;
14. Frenck R.W., Jr., Blackburn E.H., Shannon K.M. (199. The rate of telomere sequence loss in human leukocytes varies with age. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 5607–5610;
15. Анисимов В.Н. (200. Молекулярные и физиологические механизмы старения. Сп.-Б.: «Наука», том 1 стр. 465, том 2, стр. 473;
16. Gomes N.M.V., Shay J.W., Wright W.E. (2010). Telomeres and Telomerase. The Comparative Biology of Aging (ed. Wolf N.S.). Springer, p. 227–259;
17. Shay J.W., Wright W.E. (2004). Senescence and immortalization: role of telomeres and telomerase. Carcinogenesis 26, 867–874;
18. Shay J.W., Wright W.E. (2001). Forward: aging and cancer: are telomeres and telomerase the connection? In: Telomerase, Aging and Disease (ed. Mattson M.P.). Baltimore, MD: Elsevier, p. 231;
19. Фаллер В.М.., Шилдс Д. (2006). Молекулярная биология клетки. М.: «Бином-Пресс», 235 стр.;
20. Campisi J. (2005). Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad Neighbors. Cell 120, 513–522;
21. Suzuki M., Boothman D.A. (200. Stress-induced premature senescence (influence of SIPS on radiotherapy). J. Rad. Res. 49, 105–112.

[Пyмяyx**]

В старении «виноваты» стволовые клетки гипоталамуса

28 июля
Гипоталамус — небольшая область промежуточного мозга, которая регулирует многие жизненно важные процессы, идущие в организме.





0
Учёные из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine) обнаружили, что стволовые клетки гипоталамуса управляют скоростью старения организма. Открытие было сделано на мышах, но теоретически оно может привести к появлению новых стратегий борьбы с возрастными заболеваниями и продления жизни. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Известно, что гипоталамус регулирует различные процессы в организме. Им, в частности, регулируется рост, развитие, размножение и обмен веществ. В работе, которая была напечатана в Nature в 2013 г., исследователи из колледжа Эйнштейна обнаружили, что и процессы старения в теле также подчиняются гипоталамусу. Теперь учёным удалось обнаружить небольшую группу клеток, управляющих старением. Ими оказались нейрональные стволовые клетки, известные своей способностью управлять формированием новых нейронов.

«Наше исследование показало, что со временем численность нейрональных стволовых клеток в гипоталамусе сокращается, и этот факт ускоряет старение, — рассказывает ведущий автор исследования доктор Дуншэн Цай (Dongsheng Cai), профессор молекулярной фармакологии. — Но мы также обнаружили, что воздействие этой потери обратимо. Восстановление клеточного пула или поступление молекул, вырабатываемых этими клетками, способно замедлить процесс старения и даже обратить вспять многие из его эффектов».

Когда учёные решили выяснить, действительно ли стволовые клетки гипоталамуса играют ключевую роль в старении, они сначала заинтересовались судьбой этих клеток у здоровых стареющих мышей. Оказалось, что численность стволовых клеток начинает снижаться примерно в 10-месячном возрасте, за несколько месяцев до появления первых признаков старения. «К старости — примерно к двум годам, если речь идёт о мышах, — большая часть этих клеток уже исчезает», — добавляет доктор Кай.
Затем исследователи задались вопросом, является ли потеря нейрональных стволовых клеток причиной старения или просто идёт параллельно с ним. Поэтому в рамках эксперимента учёные выборочно разрушили стволовые клетки гипоталамуса у мыши среднего возраста. Это ускорило процессы старения по сравнению с животными из контрольной группы. Кроме того, мыши, клетки которых были уничтожены, скончались раньше, чем обычно.
Но может ли добавление клеток в гипоталамус противостоять старению? Чтобы ответить на этот вопрос, учёные пересадили стволовые клетки как мышам, собственные клетки которых были уничтожены, так и обычным мышам, не подвергавшимся специальным процедурам. Лечение замедлило или обратило вспять процесс старения у животных из обеих групп
Доктор Цай и его коллеги обнаружили, что «антивозрастной» эффект нейрональных стволовых клеток объясняется их способностью вырабатывать микроРНК. Этот тип РНК не участвует в синтезе белков, но играет ключевую роль в управлении экспрессией генов. МикроРНК была упакована в небольшие частицы, экзосомы, которые выделялись в спинномозговую жидкость мышей. Исследователи выделили экзосомы из клеток и впрыснули их в спинномозговую жидкость двух групп мышей. Все животные были среднего возраста, а группы отличались тем же, чем и в предыдущих экспериментах — у части животных стволовые клетки гипоталамуса были избирательно уничтожены. В обеих группах инъекция микроРНК замедлила старение — это было продемонстрировано при помощи анализа тканей и проведения специальных тестов поведения. В ходе тестов учёные оценивали мышечную выносливость, координацию движений, социальное поведение и способности к обучению.
Теперь исследователи анализируют выделяемые стволовыми клетками соединения, пытаясь идентифицировать отдельные типы микроРНК и, возможно, другие вещества, обладающие способностью замедлять старение. В случае успеха это может стать важной вехой в борьбе со старением и возрастными заболеваниями.

[Пyмяyx**]

Старение - это эволюционная ошибка. Его можно избежать





Старость — это неизбежность. Человеческий организм изнашивается, дряхлеет, и в конце концов умирает. Старость свойственна практически всем видам на Земле, и потому она кажется нам неотъемлемой частью жизни. Но, возможно, это не так. Возможно, что старение — это ошибка эволюции.

Николай Кудрявцев
8:30



68



Если взять теорию эволюции в том виде, в каком она была изложена в XIX веке Чарльзом Дарвином, то старость представляет своего рода парадокс. Жизнь руководствуется принципом естественного отбора, то есть выживанием наиболее приспособленных, которые успешно размножаются и передают свои особенности потомкам. В теории этот механизм должен был дать преимущество тем, кто может передавать свои гены как можно дольше. То есть, несмотря на явно видные доказательства противоположного, с точки зрения эволюции старения быть не должно. И это противоречие волновало ученых еще со второй половины XIX века.

• Наука Карта Млечного пути, или почему человек не одинок во Вселенной
  
• Наука Древняя китайская загадка; сможете ли вы её решить?
  

В 1953 году американский биолог Джордж Уильямс решил эту загадку, выдвинув теорию антагонистической плейотропии, по сути сказав, что эволюция поощряет старение. Уильямс выдвинул теорию, что естественный отбор поощряет гены, которые дают тем или иным индивидуумам лучшую возможность размножаться, но совершенно не принимает в расчет тот факт, что такие гены могут оказывать крайне негативное влияние на длительность жизни. То есть если ген дает возможность произвести много потомков, но при этом сокращает срок жизни, то для естественного отбора это нормально и даже хорошо. Соответственно такие мутации постоянно получали подкрепление и со временем стали частью нашей ДНК и ДНК почти всех видов на Земле. Например, мутации, которые увеличивают производство половых гормонов, усиливают либидо, что прекрасно для размножения, но в более позднем возрасте могут вызвать рак половых желез. Но для естественного отбора это в общем-то неважно, так как все эти проблемы наступают после того, как организм теряет репродуктивную способность, и в незащищенных условиях большинство животных до этого времени просто не доживают. Эта теория была доказана математически, но реальное доказательство существования плейотропных генов подобного рода до сих пор отсутствовало. Теперь оно есть.
Исследователи Института молекулярной биологии из Майнца совершили по‑настоящему большое открытие. Они выяснили, что гены, управляющие процессом аутофагии, которая крайне важна для выживания клетки, поддерживают здоровье и оптимальное состояние организма в молодых червях, но запускают процесс старения на более поздних периодах жизни. Статья об исследовании опубликована в журнале Genes & Development.
«Мы нашли ряд генов, задействованных в регулировании аутофагии, которые ускоряют процесс старения», — говорит руководитель исследования, доктор Холгер Ричли. И эти результаты удивительны, так как аутофагия критически важна для здорового функционирования клетки, и даже есть сведения, что она может сохранить человеку здоровье, если он будет крайне умерен в еде. Это, кстати, тоже правда, так как в эксперименте с голоданием участвовали молодые мыши, а вот старым организмам ограничение в пище, судя по всему, особо не поможет. Аутофагия замедляется с возрастом, и, как показывает исследование доктора Ричли, полностью разрушается в старых организмах. А вот дальше произошло самое интересное. Раньше биологи полагали, что процесс аутофагии полезен всегда, даже если работает не в полную силу, но ученые из Майнца полностью отключили ее в червях, деактивировав несколько генов, ключевых для процесса, и в результате продлили червю жизнь. «Мы показали, что когда процесс аутофагии дестабилизируется, она дает очень жесткие негативные последствия, и лучше ее вообще отключить, — говорит Ричли. — Это классическая антагонистическая плейотропия. В молодых червях аутофагия работает нормально и жизненно важна для достижения зрелости, но после завершения репродуктивного периода она начинает сбоить и запускает процесс старения».
Вдобавок Ричли вместе с командой смогли проследить источник сигналов, увеличивающих срок жизни, до конкретной ткани в организме. И он оказался в нейронах. Деактивировав аутофагию в нейронах старых червей, ученые не только смогли продлить им жизнь, но также значительно улучшили их здоровье. Более того, ученые отключили аутофагию только в нейронах, но улучшение наступило для всего организма, а срок жизни червей увеличился на 50%.
Соавтор исследования, доктор Джонатан Бирн говорит: «Мы проверили лишь 0,05% всех генов в черве, а значит таких генов старения потенциально может оказаться гораздо больше». При этом деактивация всего лишь 30 генов уже показала настолько удивительные результаты, что они позволили тому же Бирну сказать: «На самом деле старение — это эволюционная ошибка».
Конечно, исследование еще не проводилось на людях и даже на более крупных животных, но оно уже позволяет говорить о сенсационных результатах. Возможно также, что именно процесс аутофагии связан с развитием таких нейродегенеративных заболеваний, как болезни Паркинсона, Хантингтона или Альцгеймера, и новый способ поможет людям не только помолодеть и жить дольше, но и избавит от этих недугов, которые на данный момент неизлечимы.

[Gulzhan**]

Коммерсантъ-Огонек ,08.05.2018
Остановись, старенье!


Геронтологи готовы к прорыву, убедилась Елена Кудрявцева.




Ведущие ученые из 17 стран приехали в Россию, чтобы решить проблему старения. Именно теперь, по их мнению, накоплен критический объем информации, которая поможет найти лекарство, всерьез продлевающее жизнь человека.

Лекарство от старости будет найдено в течение следующих десяти лет. Правда, лечить им, скорее всего, будут сначала домашних животных. А мужчинам, принимающим новые препараты, придется превратиться в женщин — по крайней мере, на уровне работы генов…

Это лишь некоторые из тезисов, перечисленных учеными на прошедшей в конце апреля в Казани конференции «Способы достижения активного долголетия». Сюда на четыре дня со всего мира съехались самые известные ученые, занятые проблемой продления жизни. Генетики и геронтологи, биологи и фармакологи, генные инженеры и иммунологи — всего около пятисот ученых — говорили о том, что для прорыва в деле остановки старения нужно объединить усилия специалистов всех направлений. Организовали конференцию биотехнологическая компания «Инитиум Фарм», Агентство инвестиционного развития Республики Татарстан и Институт биологии Коми НЦ УрО РАН.

— Когда я начал заниматься проблемой старения, у каждого биолога был свой взгляд на этот процесс и все делали что-то свое, — рассказал «Огоньку» Михал Язвинский из Университета Тулейн (США).— Затем произошел прорыв в генетике: в ходе опытов на животных мы увидели, что изменение активности конкретных генов может радикально продлевать жизнь. С тех пор нашли много способов продления жизни — в том числе при помощи фармпрепаратов. И теперь нам нужна целостная интегрированная система старения, которая бы показала, как изменения на одном уровне организма отзываются на другом.




Ученые признают: что такое старение и что считать его началом, в полной мере они не знают. Является ли старение причиной возрастных заболеваний типа рака или болезни Альцгеймера или, наоборот, различные заболевания, «накладываясь» друг на друга, в итоге порождают старость — постепенное угасание функций организма?

— Это очень важный вопрос, на который мы пока не можем ответить, — говорит профессор Ян Вайг из Медицинского колледжа имени Альберта Эйнштейна (США).— Известно, что потенциал человеческого организма намного больше того, что мы видим. Думаю, в течение десяти лет нам удастся разработать механизмы для вмешательства и остановки старения. Перед нами стоит задача продлить жизнь человека до 115, 120 или 200 лет. И это не вопрос пессимизма или оптимизма — это вопрос накопления научного знания.

Все как у китов


«Понять, что же такое старение и где начало этого процесса, важно, потому что только так мы поймем, что же является основной мишенью для возможного лекарства», — объяснил «Огоньку» профессор Гарвардской медицинской школы (США) Вадим Гладышев.

Профессор Гладышев много лет занимался сравнительными исследованиями биологии долголетия млекопитающих. Именно в его лаборатории впервые изучили геном загадочно долго живущего зверька голого землекопа, гигантских долгожителей гренландских китов и крохотной летучей мыши Брандта (совместный проект с Институтом биологии Коми НЦ УрО РАН) — она живет в разы дольше сородичей, примерно 40 лет. Кстати, в прошлом году профессор Гладышев получил мегагрант правительства РФ для создания лаборатории по изучению старения и у нас в МГУ.

Изучение долгоживущих животных на самых разных уровнях — модный тренд современной науки. Ученые пытаются понять, почему разные существа, в особенности млекопитающие, у которых когда-то был общий предок, в ходе эволюции приобрели столь различную продолжительность жизни. Ответ, в принципе, есть: потому что одни и те же гены у разных существ работают по-разному. При этом у долгоживущих млекопитающих профиль активности генов сходный, притом что, скажем, в почках, печени, мозге он различается.

Скорее всего, это означает, что «универсальной» таблетки от старости не будет — разные механизмы долголетия придется активизировать в разных тканях и органах.



Работы Вадима Гладышева и члена-корреспондента РАН Алексея Москалева (он был сопредседателем конференции) доказали, что ключ к долголетию у самых разных существ один: они научились выживать в условиях кислородной недостаточности (гипоксии). Этой наукой прекрасно владеет и подземный голый землекоп, и надолго уходящие под воду киты, и летучие мыши Брандта, которые замедляют дыхание во сне. Понять, как организм «научился» существовать в таких условиях, особенно важно для людей, потому как гипоксия вызывает у человека ускоренное старение: без достаточного количества кислорода страдают все органы и ткани, в первую очередь мозг. А чем старше человек, тем хуже у него снабжается кровью мозг и тем разрушительнее это проявляется на всех уровнях организма.

Поэтому ученые призывают беречь сосуды, которые снабжают мозг кислородом.

Лучше всего этому способствует регулярное плавание, оливковое масло, зелень и ягоды в рационе — такая диета содержит незаменимые здесь витамин К и полифенолы.

Итальянский рецепт

Интересно, что многие варианты генов, которые принято называть генами долгожителей, позволяют хорошо переносить разного рода стрессы. Об этом на конференции рассказал один из самых цитируемых геронтологов мира, исследователь долгожителей Клаудио Франчески. Он расшифровал геномы нескольких тысяч итальянцев, которые перешагнули 90-летний рубеж. Причем исследовал не только непосредственно ДНК долгожителей, но и геном бактерий, обитающих в их кишечнике (геном человека, к слову, — это порядка 25 тыс. генов, а геном микробов — более 10 млн). В итоге оказалось, что, с точки зрения генов, долгожители — эдакие голые землекопы и гренландские киты среди нас. Они имеют все те же гены, что и другие люди, но некоторые гены у них работают иначе, объясняет исследователь генетики 100-летних профессор Юсин Су из Медицинского колледжа имени Эйнштейна. По ее словам, особые варианты генов защищают «везунчиков» от разных неблагоприятных воздействий среды.

Мало того, такие люди могут предаваться вредным излишествам, например, курить до глубокой старости, поскольку они генетически предопределены преодолевать неблагоприятные факторы среды лучше других.

В свою очередь, Гил Ацмон (Университет Хайфы, Израиль) установил, что долголетие имеет выраженную наследственную компоненту. Так, принято считать, что обычно гены влияют на продолжительность жизни на 25%, а образ жизни — на 75%. Но даже самый правильный образ жизни позволяет прожить в среднем примерно 85 лет. Долгожители же частенько правильным образом жизни не отличаются, но живут более 90, 100, а то и 110 лет. Поэтому вклад наследственности в их долголетие — до 50%.

Что же делать всем, кому не достался геном долгожителя? Начать надо с того, что не паниковать. Доказано: если человек снизит калорийность питания на 20−30 процентов, перейдет на здоровую диету — например, на средиземноморскую с обилием рыбы, зелени, овощей и оливкового масла, ограничит алкоголь, бросит курить, будет регулярно (но без фанатизма) заниматься спортом и высыпаться, то, скорее всего, он проживет 80−90 лет. Но современный запрос общества не в этом: человек хочет лежать на диване, есть жареную свинину с картошкой и при этом жить 100 лет благодаря волшебной таблетке. Вот это — настоящий вызов медицине. И она пытается дать на него ответ.



«Вирус» старости

Уже существуют несколько классов препаратов, которые претендуют на звание лекарства от старости. Класс зависит от того, что, c точки зрения исследователя, «запускает» старение, или каскад угасающих функций. Например, одна из теорий гласит, что старость — это почти вирус и лечить его нужно противовирусными препаратами.






Речь идет о так называемых мобильных генетических элементах — это особые прыгающие гены, которые действительно спонтанно «прыгают» по всему геному, произвольно встраиваясь в любое место ДНК. Теперь ученые изучают их в контексте молекулярных механизмов старения. Оказалось, что они могут подобно вирусам размножаться внутри генома стареющей клетки, вызывая поломки хромосом, незапланированное отключение одних и включение других генов. Примечательно, что в ходе эволюции размножение в геноме именно этой эгоистической ДНК сыграло в свое время ключевую роль в появлении млекопитающих, приматов и даже человека как вида. Но сегодня активация этих «кочевых» генов ведет не только к клеточному старению, но и к онкологическим процессам. Ученые разрабатывают препараты, которые в будущем станут замедлять старение при помощи противоретровирусных препаратов — наподобие тех, что сегодня применяют для подавления ВИЧ или генной терапии.

Другая теория (ее разрабатывает профессор Франчески) гласит, что старение развивается на фоне хронического воспаления. С возрастом иммунитет работает хуже и не может до конца подавлять воспалительные процессы. И именно из-за этого развивается большинство возрастных заболеваний, в том числе атеросклероз, сердечно-сосудистые, диабет II типа, онкология и новый бич ХХI века — болезнь Альцгеймера.

Именно старение мозга все больше привлекает исследователей, которые уверены: подавление воспалений — ключ к ясному уму на протяжении долгих лет.

Дело в том, что мозг по большей части состоит из неделящихся клеток. И при этом он потребляет большую часть кислорода и глюкозы в организме. В итоге в мозге накапливаются своеобразные «отходы» производства в виде непереработанных частей клеток. Поэтому для профилактики старения мозга важно, чтобы в нем исправно проходили процессы постепенного самопереваривания мусорных клеток. Этому способствуют, например, периодические короткие голодания и некоторые вещества, в том числе спермидин, которого много в ростках брокколи, бобовых и злаков. В клинических исследованиях он показал себя как геропротектор (вещество, останавливающее старение, которое улучшает память).



По словам профессора Москалева, нейровоспаление — одна из причин не только болезней Альцгеймера и Паркинсона, но и старческой депрессии. Поэтому важно применять для профилактики особую противовоспалительную диету. По сути, она ближе к вегетарианской и включает много овощей, цельных злаков, бобовых и фруктов. С возрастом в мембранах клеток мозга уменьшается количество омега-3-жирных кислот, которые обладают противовоспалительным действием, и их надо восполнять, употребляя жирные сорта рыбы и льняное масло. Также на работе мозга не очень хорошо сказываются галактоза (ее в большом количестве содержит цельное молоко и мороженое) и фруктоза (сладкие фрукты, подсластители в магазинной еде).

Значит ли это, что лечить старость нужно противовоспалительными препаратами?

По сути, да (сами геронтологи зачастую короткими курсами принимают аспирин и ибупрофен), но еще надежнее заниматься профилактикой воспаления — скажем, поддержанием здорового фона в кишечнике. Полезная микрофлора создает для нас витамины, аминокислоты, биоактивные вещества, но взамен «требует» достаточного количества пребиотиков (пищевых волокон) — это вещества, которые мы не перевариваем, но зато их потребляет кишечная микрофлора.

— Способ питания — это не просто диета и количество потребляемых калорий, — рассказывает Клаудио Франчески.— Меняя его, мы изменяем микробиоту— сообщество бактерий в кишечнике — и тем самым буквально переключаем свой организм на другую стратегию старения. Сегодня понятно, что кишечник — важнейшая система организма, связанная в числе прочего с циркадными ритмами, с процессами сна и бодрствования. А если у человека происходит разбалансировка этой системы, у него начинается процесс ускоренного старения. Поэтому важно не только что мы едим, но и когда мы едим. Если мы хотим продлить себе жизнь, нужно стараться употреблять качественные полезные продукты примерно в одно и то же время.

Некоторые исследователи считают, что в будущем у человека еще в детстве будут брать микробиоту и помещать ее, допустим, в жидкий азот.

С возрастом каждый сможет брать образцы своего идеального сообщества бактерий и таким образом омолаживать организм.




Клетки-зомби


Сегодня известно порядка 200 различных молекулярных соединений, которые доказанно замедляют старение — и с каждым годом число их растет. Из последних открытий — фукоксантин — бурый пигмент из некоторых видов водорослей, который исследуют российские ученые из лаборатории Алексея Москалева. Это вещество увеличивает продолжительность жизни нескольким видам лабораторных животных, повышает стрессоустойчивость и качество жизни. Ученые из Национального университета Сингапура под руководством профессора Яна Грубера собрали самые перспективные геропротекторы и применили их в разных сочетаниях на животных. В итоге — впервые без всякого генетического вмешательства, исключительно с помощью препаратов — жизнь подопытных животных увеличилась на 200%! Если перевести эту пропорцию на человека, получим примерно 150 лет жизни.



Самые большие надежды медики давно возлагают на рапамицин — вещество, обнаруженное на острове Пасхи.

Его открыли бразильские исследователи как продукт деятельности особых бактерий. Сначала он использовался как препарат, который не позволяет отторгаться пересаженным органам. Но затем ученые заметили его свойство продлевать жизнь. Оказалось, он тормозит древнюю биологическую реакцию, которая есть практически у всех высших форм жизни. Рапамицин как бы сообщает организму, что есть нечего и переводит его на путь максимального сохранения достигнутого в ущерб дальнейшему развитию. У мышей он продлевает жизнь на десятки процентов, однако имеет побочные эффекты, включая иммунодефицит (их, впрочем, можно избежать, прибегая к периодическому, а не постоянному приему препарата).

На конференции Мэтт Кеберлейн из Университета Вашингтона рассказал: впервые удалось показать, что эффекты рапамицина намного шире замедления старения клеток. Так, он изменяет состав микрофлоры и подавляет развитие пародонтоза, который часто развивается с возрастом и через воспаление способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.



Правда, клинических испытаний рапамицина как лекарства от старости на людях провести пока нельзя. Зато профессор Кеберлейн запустил проект по борьбе со старением у собак (Dog Aging Project), куда сегодня любой хозяин может включить своего питомца. Как полагает исследователь, рапамицин может увеличить продолжительность жизни собак на 25%, или на 2,5 года, если считать, что в среднем собаки живут около десяти лет. В первом этапе клинических испытаний, где определяется безопасность вещества, участвовали псы средних и крупных пород в возрасте семи-восьми лет. Сейчас ученый набирает добровольцев для клинических испытаний второго этапа, который может показать эффективность препарата. Вообще, по мнению ученых, именно домашние питомцы станут первыми крупными млекопитающими, которые будут получать терапию от старения.

Что касается людей, то им стоит больше рассчитывать на принципиально новый класс лекарств, который появился совсем недавно. «Огоньку» о нем рассказал главный автор работы Джеймс Кирклэнд из Клиники Майо (США).

— Открытие так называемых сенесцентных, или стареющих клеток можно считать одним из важнейших достижений науки последних лет, — говорит профессор Кирклэнд.

Это особые клетки, которые перестали выполнять свои функции, но при этом не умерли (в околонаучной литературе их назвали зомби-клетки.— «О»). Они разрушают окружающие ткани, вызывают воспалительные и аутоиммунные реакции.
Джеймс Кирклэнд

Команда профессора Кирклэнда занята поиском веществ, прицельно убивающих эти клетки, чтобы замедлить старение на уровне ткани. Уже выявлены десятки таких соединений: вскоре нас ждут клинические исследования их эффективности. Но на людях пока ни один из них как препарат от старости не испытан.

— Это совершенно новый тип препарата, поэтому сложно сказать, как он будет действовать на человека, — говорит профессор Кирклэнд.— Пока говорить об этом рано.

Серебряное цунами

Уже сегодня ученые могут продлить жизнь мыши 15 разными способами. Какие из этих методик можно перенести на человека? Достоверно — ни одной: любые препараты от старости на людях испытывать запрещено. Пока ученые могут лечить с помощью этих наработок лишь старческие заболевания.

Проблема в том, что старение так и не признано ВОЗ болезнью. В итоге крупные инвесторы не готовы вкладывать средства в разработку лекарств, которые не смогут найти себе место на рынке. Кроме того, по словам ученых, непонятно, как клинически исследовать такие препараты: если человек их принимает, то у него не должно наступить заболевание.

Но как ты докажешь, что оно не наступило именно благодаря таблетке?

На животных, которые живут пару лет, это легко проверить, оценивая смертность. Но с людьми такие масштабные эпигенетические исследования провести фактически невозможно. Результат: во всем мире исследование старения финансируется, по сути, по остаточному принципу. Бизнес не вкладывает в исследовательские проекты, а грантовые фонды и государство до сих пор не рассматривают старение как проблему, несмотря на грозящие миру «серебряное цунами» — глобальное постарение и нетрудоспособность населения — и крах пенсионной системы.

Известно, что знаменитый геронтолог Нир Барзилай уже несколько лет не может найти деньги на клинические испытания на стареющих людях препарата метформина. Ему не хватает половины суммы — $30 млн. Метформин — это лекарство для лечения диабета, и открыли его, кстати, в России. Почти единственный из перспективных геропротекторов, который используется в медицине уже 50 лет и фактически не показал особых побочных эффектов. Ученый хочет доказать, что он также избавляет от симптомов старости, но денег под это ему не дают. Проблема в том, что препарат слишком дешев и на него нельзя получить патент, то есть с точки зрения прибыли это абсолютный провал.



Пощупать старость

Скорее всего, лекарства от старости пойдут на рынок другим путем. Ученые активно ищут в организме человека так называемые биомаркеры старения — вещества, уровень которых связан с процессами старения. Затем смотрят, как на них влияет потенциальное лекарство от старости, и если показатели приходят в норму (то есть в более «молодое» состояние), значит, лекарство действует. Поиском таких маркеров занята масса ученых в мире.

— Думаю, основная задача, которую нам предстоит решать, связана с биомаркерами и с определением точного биологического возраста человека, — говорит «Огоньку» Клаудио Франчески.— Победа над старением вообще будет связана с персонализированным подходом. Ведь стареем мы все по-разному — на уровне организма, органов и даже клеток.

Интересно, но совершенно разные методы продления жизни нередко приводят к схожим последствием — меняют работу одних и тех же генов, сигнальных путей. При этом многие вмешательства ведут к тому, что, с точки зрения работы генома, мужские особи начинают напоминать женские. А вот у женских особей обратного эффекта нет. Почему так происходит — предстоит выяснить.

— Чтобы остановить старение, надо собрать огромный массив информации, — продолжает профессор Франчески.— Где и как человек родился, какие вакцины использовал, чем болел и как лечился в течение жизни, все возможные результаты анализов и исследований, а затем с помощью искусственного интеллекта определять, каким образом ваш организм, скорее всего, будет стареть и что вы сможете предпринять, чтобы это остановить.



Подобные сервисы, хотя и очень несовершенные, уже существуют в США и в Европе, а вот в России их нет — нет даже сервисов, предоставляющих объективные данные о том же биологическом возрасте. Иными словами, за рубежом уже можно определить свой точный эпигенетический возраст — то, насколько ваш геном подвергся изменениям в течение жизни. Можно узнать свой гликановый возраст — этот параметр показывает, как ведут себя у вас в организме сложные углеводы (гликаны), что напрямую связывается с возрастом клеток. Можно узнать свой возраст и по теломерам — концевым участкам хромосом, по которым можно вычислить предполагаемую продолжительность жизни.

Все, что можно у нас, — это собрать информацию самостоятельно и проанализировать ее при помощи разработанного компанией Insilico онлайн-инструмента young.ai. Технология искусственного интеллекта анализирует порядка 40 параметров крови, сопоставляет их с возрастом, этнической принадлежностью и т. д., после чего определяет биологический возраст и предполагаемую продолжительность жизни. Пока работает бесплатная бета-версия системы.

Когда человеку в принципе стоит задуматься о старении? Ученые считают: старение начинается уже на самых ранних стадиях развития, а после 12 лет нарастает ускоренно, удваиваясь каждые восемь лет. Поэтому чем раньше начинать профилактику, тем эффективнее результат.

В некотором смысле, признают ученые, действие известных геропротекторов роднит их с диетой, физической активностью и режимом дня, которые также системно влияют на физиологию и эпигенетику организма. Отсюда вывод: пока не разработана прицельная генная и клеточная терапия старения, наши главные инструменты в борьбе против него — здоровая еда и образ жизни.

Елена Кудрявцева, Москва—Казань

[Пyмяyx**]

​

Мечты о бессмертии: почему мы стареем и как это изменить

В чем смысл жизни? Все ответы на этот вопрос сводятся к одному — в том, чтобы жить. Жить долго и счастливо. Долгая жизнь и здоровая, активная старость — самая древняя и самая заветная мечта человека. Но чтобы победить или хотя бы отодвинуть старость и смерть, необходимо знать, что представляет собой процесс старения.

Александр Чубенко
13 января 2020 13:53



Смена поколений и смерть отдельной особи — необходимое условие эволюции многоклеточных организмов. Механизмы старения сложны и многообразны, и несколько альтернативных групп теорий старения, которые отчасти противоречат, а отчасти дополняют друг друга, фокусируются на отдельных аспектах этих механизмов.
Молекулярно-генетические теории

Подразделяются на две большие группы. Одни ученые считают процесс старения закономерным, наследственно запрограммированным результатом развития организма. Но пока известны только отдельные элементы этой программы — регуляторные гены, меняющие активность синтеза РНК и белков другими генами на всех этапах существования организма, от первых делений яйцеклетки до последнего вздоха. Другие уверены, что старение — результат накопления случайных мутаций, ошибок в системе хранения и передачи генетической информации. Правы, как это часто бывает, и те, и другие, и многие из третьих.
Теломерная теория

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что «в пробирке» клетки кожи — фибробласты — могут делиться не более 50 раз. В 1971 году научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении укорачиваются теломеры — концевые участки хромосом. В какой-то момент они укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться и теряет жизнеспособность. Открытие в 1985 году фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50−60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго даже в культуре, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной.
SubtleGuestФибробласты эмбриона мыши под микроскопом
Элевационная (онтогенетическая) теория

В начале 1950-х отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio — подъем, в переносном смысле — развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус — «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения — это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции.

По Дильману, старение и связанные с ним болезни — это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза — развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике старения и болезней, связанных с возрастом и служащих основными причинами смерти: заболеваний сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма, то можно затормозить развитие болезней и естественных старческих изменений и увеличить видовые пределы жизни человека. Знать бы только, как…
Гипоталамус
Стохастические (вероятностные) теории

Согласно этой группе теорий, старение — это следствие накопления случайных мутаций в хромосомах, ошибок при копировании ДНК во время деления клеток и изнашивания механизмов репарации ДНК — исправления этих ошибок.
Теория свободных радикалов

Практически одновременно выдвинутая Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэлем (195, свободнорадикальная теория объясняет механизм не только старения, но и многих связанных с ним патологических процессов — сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других. Согласно этой теории, причина нарушения функционирования клеток — необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы — активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях — энергетических фабриках клеток.
Если молекула свободного радикала покидает внутриклеточную структуру, где она необходима, она может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей, в том числе витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов — например, при передозировке биологически активных добавок — не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

РЕКЛАМА - ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Старение — это ошибка

Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 году американским физиком Л. Сцилардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации в ДНК происходят многочисленные мутации, инициирующие такие симптомы старения, как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации — непосредственная причина старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.
Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут либо быть спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов: ионизирующей радиации, ультрафиолета, вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т. д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.
Достаточно ли безумна эта теория?

Любопытно, что автор ставшей классической теломерной гипотезы (теперь уже — теории) в 2003 году решил, что она не объясняет причин старения, и выдвинул другую, редусомную. Правда, этих самых редусом — окруженных белками копий концевых сегментов хромосомной ДНК — никто не видел. А недавно Оловников изобрел еще более фантастическую теорию старения — луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег. Как, например, и открытые «на кончике пера» известным петербургским ученым Ю.Б. Вахтиным «хаоногены» — внутриклеточные генетические паразиты, незаконно размноженные копии молекул ДНК различной величины и сложности, которые, по его личному и ничем не подтвержденному мнению, выходят в протоплазму, размножаются в ней, мутируют, вносят хаос в работу генома и определяют старение и смерть живых систем, причем не только клеточных популяций и индивидуумов, но и целых популяций организмов и даже видов. Если бы эти хаоногены существовали на самом деле, их можно было бы найти и обезвредить. И это еще наименее безумные из теорий старения…

Сотни более или менее научных теорий в целом сводятся к одному из перечисленных основных вариантов, и нет никаких сомнений в том, что в процессе старения участвуют все эти механизмы. Поиск «эликсира бессмертия» осложняется еще и тем, что попросту отключить любой из механизмов старения невозможно. Подавляя активность свободных радикалов, легко перегнуть палку и нарушить процессы клеточного дыхания. Найти конкретный «ген старения» невозможно в принципе — развитием и старением организма управляет множество генов. А многочисленные «гены антистарения» и «гены рака» — это (очень упрощенно) одни и те же гены или настолько взаимосвязанные, что лучше не вмешиваться в процесс их взаимодействия. Но это совсем не значит, что можно прекратить поиски эффективных методов продления жизни.
Древо жизни

Гериатрия — лечение таких типично старческих болезней, как рак, болезни сердца и сосудов, остеопороз, остеоартрит, сахарный диабет 2-го типа, болезни Паркинсона и Альцгеймера — только верхушка айсберга. И даже профилактика этих и других стариковских болячек в геронтологии — не главное. Если вдуматься, пословица «Кто не курит и не пьет, тот здоровеньким помрет» — не такая уж и дурацкая. Существует нормальное, физиологическое старение — постепенное и поздно наступающее угасание функций организма без болезней. Но встречается оно довольно редко: у большинства людей наблюдается патологическое старение, которое и наступает раньше, чем у долгожителей, и связано с различными заболеваниями, которые ухудшают качество жизни, увеличивают биологический возраст и приближают приход Разрушительницы наслаждений и Разлучительницы собраний.
Единственное надежное средство полностью израсходовать отпущенный природой ресурс, максимально продлить молодость и зрелый возраст, а в старости наслаждаться плодами осени, а не скрипеть скрюченными сучьями и не дать дуба раньше срока — это здоровый образ жизни, в том числе рациональное питание и физическая активность. Ни у кого не вызывает сомнений и польза ограничения калорийности диеты — при условии ее полноценности по составу. Сложность здесь в том, что получить с пищей все необходимые витамины, микроэлементы и прочие микронутриенты (биологически активные вещества, содержащиеся в продуктах в небольших количествах) может, например, лесоруб или каменщик, который и тратит в день 5−6 тысяч килокалорий, и съедает на ту же сумму, причем не фастфуда и рафинированных «быстрорастворимых» продуктов, а того, что доктор-диетолог прописал. При сидячей работе и двух тысячах килокалорий, даже при правильно составленной диете, недостаток микронутриентов необходимо компенсировать постоянным приемом поливитаминов (с этим проще, отличаются они друг от друга в основном упаковками да оттенками пропорций — для беременных, курящих, пожилых и т. д., а внутри — все одинаковые) и биологически активных добавок. Только в их выборе, особенно при том безобразии, которое, несмотря на все усилия Минздрава, творится в этой области в России, следует руководствоваться не собственным умом и тем более не рекламой, а советами хорошего врача. Но человек — существо по природе ленивое, и выполнять почти не изменившиеся со времен Гиппократа советы по здоровому образу жизни способны немногие. Вот если бы все же таблетку…

Таблетки от старости

В отличие от гериатрических средств (лекарств для лечения специфически старческих болячек), геропротекторы следовало бы принимать с молодого возраста. Почему «бы»? Хотя бы потому, что многие из десятков веществ, несомненно способных увеличивать продолжительность жизни животных, обладают побочными эффектами (например, гормон роста — хотя многие фирмы продают его, не слишком скрываясь, но все же из-под полы или нелегально включают в состав «натуральных» БАД). Некоторые из тех, кто поставит на себе смелый эксперимент, может быть, проживут подольше и чувствовать себя будут на десять лет моложе, а некоторые — ровно наоборот. Со многими препаратами в опытах на животных так и получается: средняя продолжительность жизни подопытной группы мышей может не меняться, но при этом часть животных умирает намного раньше отпущенного природой срока, большинство проживает столько же, сколько животные контрольной группы, и еще часть «везунчиков», с какими-то индивидуальными особенностями вариантов неизвестных науке генов и обмена веществ, протягивает на 20−40% дольше средневидовой продолжительности жизни. Хотите сыграть в «русскую рулетку»?
У многих антиоксидантов эффект продления жизни наблюдается на мышах и крысах, а на людях — нет, за исключением разве что витаминов С и Е, и то — в физиологических (тех, которые содержатся в таблетках поливитаминов), а не лошадиных дозах.

РЕКЛАМА - ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ

Тем не менее ученые занимаются поиском новых и проверкой уже известных геропротекторов. Но надежными из них можно считать, пожалуй, лишь проверенные тысячелетней практикой народной медицины и включенные в современную фармакопею растительные адаптогены — средства, укрепляющие организм в целом и иммунитет в частности. Ни один из антиоксидантов, гормонов, антидиабетических средств, веществ, подавляющих активность многочисленных «генов старения», ингибиторов перекрестного связывания, препятствующих «слипанию» биологических макромолекул, и т. д. пока не рекомендован к применению, и перечислять их мы не будем из-за нежелания вводить читателей в соблазн. Вдруг кто-то, прочитав, что любимая модель геронтологов, крошечные черви-нематоды Caenorhabditis elegans, прожили на 30% дольше на субстрате, содержащем один из антидепрессантов, начнет всеми правдами и неправдами добывать рецепты и ходить под кайфом? Тогда уж попробуйте другую, свежую новость: в декабре 2007 года сотрудники Университета штата Вашингтон Марк Рот и Дана Миллер выяснили, что те же червячки, выращенные в атмосфере, содержащей на миллион частей воздуха 50 частей сероводорода, прожили на 70% дольше контрольной группы! Но на постоянное ношение в нагрудном кармане тухлого яйца они даже не намекают.
Найти «средство Макропулоса», позволяющее победить старость одной таблеткой, — дело безнадежное, но в последние годы проблемы геронтологии привлекают все большее внимание исследователей в разных областях наук о жизни. Можно не верить в победу над смертью, но поиск методов омоложения и продления жизни — дело небезнадежное.

Самые захватывающие
соревнования, в которых
можно участвовать в 2020 году

«Будьте реалистами — требуйте невозможного» (Че Гевара)

Английский генетик и геронтолог Обри де Грей из Кембриджского университета утверждает, что средняя продолжительность жизни людей в развитых странах скоро вырастет до тысячи и более лет, а к 2100 году будут разработаны методы продления человеческой жизни до 5000 лет. Это напоминает известное старшему поколению наших читателей утверждение: «Нынешнее поколение советских людей будет жить при коммунизме…» Но де Грей — не одинокий чудак. Его взгляды разделяют многие, в том числе большая группа ученых, работающих в проекте SENS — Strategies for Engineered Negligible Senescence, «Стратегия проектируемого пренебрежимого старения».
Для начала так называемая Группа трехсот учредила премию «Мышь Мафусаила» (Methuselah Mouse Prize, M-Prize), призовой фонд которой приближается к $5 млн.
M-Prize делится на две части. «Приз за долговечность» присуждается за максимальную продолжительность мышиной жизни. Способ, которым она достигается, не важен — главное, чтобы генетически модифицированная и/или с детства сидящая на диете и напичканная таблетками мышь сохранила физическое и душевное здоровье. Главный приз достанется тому, кто создаст мышиного сверхдолгожителя, чей возраст будет эквивалентен 150 человеческим годам. «Приз за омоложение» ждет ученого, который сумеет продлить жизнь мышей до той же отметки, начав «лечение старости» в среднем мышином возрасте. Кроме того, в правилах M-Prize подробно расписаны премии за каждое очередное достижение на пути к заветной цели. Последний рекорд в соревновании — 1819 дней, почти пять лет (нормальный срок жизни мышей — чуть больше двух лет). Правда, у всех генетически модифицированных мышей-долгожителей наблюдаются побочные эффекты, неприемлемые для человека (не говоря о том, что такие эксперименты на людях в настоящее время повсеместно запрещены).
Де Грей уверяет, что человеку для достижения «почти бессмертия» необходимо методами генной инженерии устранить семь типов молекулярных и клеточных повреждений — «внеклеточный мусор», «внутриклеточный мусор», гибель и атрофию клеток, мутации в ядре и митохондриях, старение клеток, поперечные связи между молекулами биополимеров. Его идеи могут показаться невероятными — создание хромосомных копий ДНК митохондрий и размещение их в ядре клетки (эти копии начнут работать, когда собственная митохондриальная ДНК будет повреждена), замена раз в десять лет всех популяций стволовых клеток новыми, уничтожение «шлаков» при помощи внесения в клетки разрушающих их ферментов…
Таким образом, по мнению автора, будут созданы технологии, не только препятствующие старости, но и омолаживающие организм до желаемого уровня. Обри де Грей утверждает, что при достаточном финансировании его программ уже через 20 лет люди престанут умирать естественной смертью. Фантастика? Но, как писал Беранже,
Господа, если к правде святой
Мир дороги найти не сумеет, —
Честь безумцу, который навеет
Человечеству сон золотой!

Статья «Мечты о бессмертии» опубликована в журнале «Популярная механика» (№2, Февраль 2008).